CRISPR/Cas9 – Guerra de Patentes: entre el reconocimiento y la codicia

CRISPR/Cas9 – Guerra de Patentes: entre el reconocimiento y la codicia

Juan Pablo López Sevilla.

juanpablosevilla@politicas.unam.mx

Egresado en Relaciones Internacionales por la Universidad Nacional Autónoma de México.

Médico Sin Fronteras (MSF).


Los humanos han modificado la vida durante miles de años usando la selección de la crianza, hemos fortalecido los rasgos útiles en las plantas y animales. A través de los siglos, nos hemos vuelto muy buenos en ello, pero nunca entendimos realmente cómo funciona, hasta que descubrimos el código de la vida: el ácido desoxirribonucleico, ADN. Una compleja molécula que guía el crecimiento, desarrollo, función y reproducción de todo lo que está vivo. La información está codificada en la estructura de la molécula; se emparejan cuatro nucleótidos y crean un código que lleva las instrucciones; cambia las instrucciones y cambiarás al ser que las lleva.

Desde el momento en que los científicos biólogos descubrieron el ADN, éstos han soñado con modificarlo y adecuarlo a las proyecciones colectivas que existen respecto al desarrollo humano, puesto que representa el núcleo constitutivo de toda la existencia del ser humano, en cuanto a términos biológicos.

A partir de la década de los noventa del siglo 20, dentro de la comunidad científica internacional, se han efectuado notables y constantes innovaciones dentro del campo de la biología molecular y la genética humana. La culminación del Proyecto Genoma Humano (PGH) en el 2001 significó la conclusión del hasta ahora más ambicioso programa científico respecto a la construcción esquemática del mapa del genoma humano, lo cual ha sentado las bases sólidas sobre las cuales la investigación en técnicas genéticas ha podido desarrollarse de una manera exponencial en las últimas décadas, permitiendo modificar esencialmente la estructura y funcionamiento la composición molecular del ser humano.

Si en los setenta fue el descubrimiento del ADN y en los dosmil el PGH, hoy lo es CRISPR (siglas en inglés de <repeticiones cortas agrupadas regularmente y separadas en forma de palíndromos>).

CRISPR[1] es una herramienta de modificación y edición genómica con capacidades y aplicaciones tan amplias como la innovación humana: biotecnología, la medicina, agricultura, ganadería y medio ambiente (mejorar el estudio de enfermedades transmisibles y no transmisibles, desarrollar cultivos transgénicos no dañinos y generar respuestas innovadoras frente a los problemas creados por el creciente colapso medioambiental global).

Debido a la enorme trascendencia que ésta herramienta tiene, en 2015, la revista científica más prestigiosa del mundo, Science[2] le otorgó el título de avance científico más importante del año.  “Si el ADN es el libro de la vida, CRISPR es la piedra Rosetta para entenderlo y reescribirlo”.[3]

Se trata pues, no sólo de una herramienta revolucionario, sino de un mercado actualmente aún sin explotarse todas sus capacidades y proyecciones, con un valor de 46´000 millones de dólares. No es de extrañarse que cientos que divergentes intereses se pronuncien en aras de recibir una porción de la utilidad; fin que es conseguido de manera más directa y legitima a través de la propiedad otorgada a través de medios jurídicos tales como las patentes, punto en el cual el Derecho, su configuración y ordenamiento juegan un fundamental papel para que efectivamente la soberanía popular, la decisión mayoritaria y el bienestar de la población general no esté supeditada a los intereses financieros de un grupo selecto de individuos, y más aún en un tema tan destacado y trascendental como lo es la modificación del genoma humano, clave para la evolución del ser humano.

La propiedad intelectual de CRISPR (en la enzima) Cas9[4] plantea no sólo un dilema científico y jurídico, sino además una cuestión ética que concierne a cada uno de los habitantes de la Tierra; la ya real propiedad de parte de esta tecnología en manos de grandes multinacionales y empresas privadas pone en entredicho cuánto de esta innovación científica podrá beneficiar materialmente a la población en general.

Un poco de historia.

CRISPR Cas9  fue descubierto en 1987, cuando Yoshizumi Ishino de la Universidad de Osaka publicó un artículo que describía cómo algunas bacterias (Streptococcus pyogenes) se defendían de infecciones víricas; pasaron 25 años hasta que  hasta que un equipo de investigadores dirigido por las doctoras Emmanuelle Charpentier en la Universidad de Umeå y Jennifer Doudna, en la Universidad de California en Berkeley, publicaron un artículo en la revista Science, el cual demostraba cómo convertir la maquinaria natural descubierta por Ishino en una herramienta de edición “programable”, modificable y artificial; habían creado un sistema para guiar a Cas9 , las “tijeras” de la bacteria Streptococcus pyogenes, a casi cualquier lugar parte del ADN; en Agosto de 2012, momento en que fue bautizado con el nombre usado actualmente, CRISPR Cas9.

Desde entonces no han faltado las críticas y barreras políticas, éticas, jurídicas y científicas en el desarrollo del mismo. Los mayores críticos del CRISPR Cas9, y toda tecnología de modificación genética, arguyen que esta herramienta puede ser utilizada como un instrumento político que auto perpetúe y conserve las esferas de dominación política y económica.

Otra advertencia, que en tiempos de COVID es más llamativa, estriba en que las modificaciones introducidas a la estructura genética del paciente, las esperadas y las imprevistas por errores en la manipulación, se transmitirían a las futuras generaciones. Lo cual podría generar daños a gran escala que actualmente ni siquiera pueden ser previstos o imaginados, tales como la creación de enfermedades y virus con alto grado de contagio, que podrían provocar una epidemia mundial e inclusive una alarmante disminución de la especie humana. Ello  hace recordar a la misma crisis científica que aconteció en la década de los setenta, cuando en los comienzos de la experimentación bacteriológica, se formularon los primeros organismos modificados genéticamente, conocidos popularmente como “transgénicos”. En 2014 un virus fue diseñado para incrustar componentes CRISPR en ratones; estos aspiraron el virus, permitiendo al sistema CRISPR originar mutaciones, creando un modelo de cáncer de pulmón humano[5].

Ante tal alarma, algunas esferas han instado la necesidad de una “moratoria” sobre la investigación en modificación genética embrionaria humana; este llamado a moratoria puede sintetizarse con las palabras del Premio Nobel de Medicina en 1975, David Baltimore: “Antes de aceptar cualquier intento de aplicación de ingeniería genética humana, incluso para uso clínico, deben ser profusamente investigadas y entendidas a fondo la seguridad y la eficacia potencial de esta tecnología (CRISPR-Cas9)”.[6] A tal llamado, en diciembre de 2015, se han reunido en Washington un grupo de investigadores y especialistas técnicos con el fin de valorar los pros y contras, respecto a la propuesta planteada de moratoria en la investigación. Sus conclusiones, en resumen, abogan por la prudencia: no se debe frenar la investigación y, si no afecta a los embriones, la regulación deberá ser similar a la que sigue la terapia génica.[7]

De cualquier manera, muchos científicos piden actualmente una pausa en las investigaciones y desarrollos en el área hasta que se llegue a un acuerdo global al respecto.[8] La propia Jennifer Doudna (una de las “descubridoras” de CRISPR-Cas9, hoy Premio Nobel de Química por tal hallazgo), se ha pronunciado enérgicamente[9]en pro de la moratoria[10]. sobre modificaciones al ADN de células germinales humanas.

Guerra de Patentes.

Las disputas por las patentes  Zhang-Doudna/Charpentier (como mediáticamente se hace alusión, aunque es más correcto denominarlo “Broad Institute – U.California-Berkeley”), tienen lugar durante un período cambiante en la legislación estadounidense sobre las patentes y la propiedad intelectual; la transición entre el sistema “first to invent” al sistema “first to file”[11] que impera actualmente en los Estados Unidos a partir de la norma AIA –American Invents Act, el 16 de Marzo de 2013.[12]

Aprovechando la legislación estadounidense vigente sobre la legal participación de terceros anónimos en controversias civiles, los cuales están dotados de enviar prerrogativas y comentarios sobre el proceso llevado a cabo a través del recurso “third party relevance submission”, el cual data del 16 de Septiembre de 2012.[13]De tales terceros actores el más importante y controvertido es Monsanto, la más grande y conocida multinacional productora de agroquímicos y biotecnología usada en la agricultura, la cual adquirió el 22 de Septiembre de 2016 la licencia para hacer uso de la tecnología CRISPR/Cas9.[14]El contrato establecido entre Monsanto y el Instituto Broad, de la Universidad de Harvard y el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), estipula claramente que la multinacional no podrá utilizar la tecnología tipificada para desarrollar impulsores genéticos[15], ni semillas suicidas Terminator[16]; lo cual no impide que la empresa tenga interés en hacer uso de ello en un futuro próximo. Por su parte, DuPont-Pioneer, líder mundial en desarrollo y suministro de plantas genéticamente avanzadas con sede en Iowa, la misma semana en que Monsanto obtuvo la licencia anterior mencionada, anunció una alianza de investigación con CIMMYT (Centro Internacional de Mejoramiento de Maíz y Trigo), organización con sede en Texcoco, México que numerosamente ha sido acusada de entregar a grandes trasnacionales el patrimonio de los campesinos mexicanos.[17]

Ello explicaría la  rapidez con la que el Instituto Broad de la Universidad de Harvard obtuvo su licencia para el uso en eucariotas de la tecnología CRISPR/Cas9: posible, gracias a que el Instituto Broad pagó de manera discreta a USPTO para resolver a su favor lo antes posible.[18]

Gracias a eso al investigador Feng le fue concedida, como titular del Broad Institute, Inc., y Massachusetts Institute of Technology (MIT), la patente de CRISPR/Cas9 en uso terapéutico por parte de USPTO; concretamente en su uso en las células eucarióticas, con el objeto de interrumpir la expresión de genes (reivindicaciones 8-20)[19], aun cuando Feng presentó tal solicitud el 15 de Octubre de 2013, 7 meses después que Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier en la Oficina de Patentes de Estados Unidos (USPTO), quienes lo hicieron el 15 de marzo de 2013.[20]

Tal hipótesis cobra especial sentido el día 7 de octubre de 2020, día que pasará a la historia biomédica.

Ese mismo miércoles mientras se difundía con bombo y platillo que “dos mujeres” resultaron galardonadas con el Premio Nobel de Química 2020 por sus investigaciones sobre las “tijeras moleculares”, capaces de modificar los genes humanos, un descubrimiento “revolucionario”,[21]se anunciaba (mucho más discretamente) el fallo de una cámara de la Oficina de Patentes de Estados Unidos a favor del Instituto Broad de Cambridge, y por ende, Feng Zhang.[22]

Podría pensarse es un capítulo cerrado. Sin embargo, el litigio sigue abierto.

Jacob Sherkow, profesor asociado de Derecho afiliado al Centro de Innovación de Derecho y Tecnología de la Facultad de Derecho de Nueva York, sugiere que uno de los medios por los cuales es posible resolver el conflicto presente es mediante esquemas de licenciamiento flexibles y no exclusivos, tal como se llevó a cabo durante la década de los setenta con las patentes sobre ADN en microorganismos, desarrollado por Stanford, la Universidad de San Francisco y Genentech.[23]

Por lo pronto, lo que es un hecho es:

  • Yoshizumi Ishino se acredita por encontrar originalmente el gen CRISPR.
  • Ruud Jansen es quien creó el nombre.
  • Eugene Koonin es quien estableció el propósito de la tecnología descubierta.
  • Rodolphe Barrangou es quien demostró el papel de CRISPR.
  • Emmanuelle Charpentier se acredita con la identificación de la importancia de Cas9 y el tracrRNA.
  • Jennifer Doudna se acredita con hacer la bioquímica para determinar el mecanismo y para crear el sistema de CRISPR / Cas9.
  • Feng Zhang es acreditado con la humanización y comercialización de la técnica.

Referencias bibliográficas:

[1] The American Journal of Bioethics, Universidad de California, Noviembre de 2015.

[2] Es una revista científica y órgano de expresión de la American Association for the Advancement of Science (AAAS), la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia.

[3] Astroseti, Modus, “El genoma humano, la nueva piedra de Rosetta”, consultado vía electrónica el 30/10/16 en: http://foros.astroseti.org/viewtopic.php?t=6908

[4] A fin de no entrar en aburridas explicaciones técnicas, de ahora en adelante la tecnología innovadora la denominaremos CRISPR/Cas9

[5] Maddalo, D., “In vivo engineering of oncogenic chromosomal rearrangements with the CRISPR/CAS9 system. Nature, pp.  423–427, 2014.

[6] Baltimore David, “A prudent path forward for genomic engineering and germline modification”, Science, 348, 36, 2015.

[7] The National Academies of Sciences, Engineering and Medicine, International Summit on Human Gene Editing, a Global Discussion, 1 al 3 de Diciembre de 2015, Washington D.C., consultado vía electronica el 29/10/2016 en: http://www.nationalacademies.org/gene-editing/Gene-Edit-Summit/index.htm

[8] A modo de momento Asilomar, al igual que la serie de reuniones que se llevaron a cabo en California en 1973, cuando comenzaba la tecnología del ADN y los  ensayos genéticos en microorganismos. Esa pausa en la investigación dio lugar a protocolos de seguridad que muchos países adoptaron, estando preparados para los problemas previstos.

[9] No obstante, investigadores del instituto Francis Crick de Londres,  pidieron autorización para editar genes en embriones utilizando CRISPR el 18 de Septiembre de 2015, con el objetivo de investigar el desarrollo embrionario humano.

[10] Baltimore David, “Biotechnology. A prudent path forward for genomic engineering and germline gene modification”, 3 de Abril de 2015.

[11] El derecho a la concesión de una patente para una invención dada corresponde a la primera persona a presentar una solicitud de patente para protección de esa invención, independientemente de la fecha de la invención real.

[12] United States Patent and Trademark Office, consultado vía electronica el 30/10/2016 en: https://www.uspto.gov/sites/default/files/aia_implementation/aia-effective-dates.pdf

[13] United States Patent and Trademark Office, “Third-Party Preissuance Submissions”, 31 de Enero de 2014, consultado vía electronica el 30/10/2016 en: https://www.uspto.gov/patent/initiatives/third-party-preissuance-submissions

[14] Monsanto, “Monsanto Announces Global Licensing Agreement with Broad Institute on Key Genome-Editing Application”, 22 de Septiembre de 2016, consultado vía electronica el 30/10/2016 en: http://news.monsanto.com/press-release/corporate/monsanto-announces-global-licensing-agreement-broad-institute-key-genome-edi

[15] Tecnología de ingeniería genética que puede alterar permanentemente especies mediante el impulso de un “carácter” determinado dentro del ciclo reproductivo del organismo. Un carácter es una cualidad determinada genéticamente.

[16] Tecnología transgénica para hacer semillas suicidas: se plantan, dan fruto, pero la segunda generación se vuelve estéril, para obligar a los agricultores a volver a comprar semilla en cada estación.

[17] Regeneración, Silvia Ribeiro, “Monsanto, DuPont, CRISPR, ¿qué puede salir mal?”, 1 de Octubre de 2016, consultado vía electrónica el 30/10/2016 en: http://regeneracion.mx/monsanto-dupont-crispr-que-puede-salir-mal/

[18] Stat News, Sharon Begley, “In the CRISPR patent fight, the Broad Institute gains edge in early rulings”, 18 de Marzo de 2016, consultado vía electronica el 11/11/2016 en: https://www.statnews.com/2016/03/18/crispr-patent-dispute/

[19] WO2014093661

[20] WO2013/176772. Esta solicitud, técnicamente, reclama el sistema RNA dirigido a ADN con cada uno de los elementos que lo conforman; secuencia PAM, sgRNA y Cas9 con diferentes secuencias alternativas (reivindicaciones 1-6); vectores de expresión con diferentes variantes de estos elementos (reivindicaciones 7-17); células transgénicas y organismos transgénicos (Rv 38-43), composiciones que contienen el sistema CRISPR/Cas9 (Rv 44-63); modificación por métodos in-vitro o in-vivo (Rv 95-96).

[21] Deutsche Welle, Dos mujeres ganan Premio Nobel de Química 2020, 7 octubre 2020, https://www.dw.com/es/dos-mujeres-ganan-premio-nobel-de-qu%C3%ADmica-2020/a-55185263

[22] MIT Technology Review, CRISPR, el mayor invento biotecnológico del siglo, ya tiene dueño, 7 de octubre de 2020, consultado vía electrónica en: https://www.technologyreview.es/s/6794/crispr-el-mayor-invento-biotecnologico-del-siglo-ya-tiene-dueno

[23] Es una corporación líder en la biotecnología, fundada en el 1976 por Robert A. Swanson, un empresario, y el Dr. Herbert W. Boyer, un bioquímico en South San Francisco, Estados Unidos de América.